當前位置: 首頁>科普文章

張友誼 從“K粉”到快速抗抑郁新藥——氯胺酮的“前世今生”

發布時間:2021-11-09

    作者:張友誼 2021-12-02  16:16 來源:細胞世界 

  抑郁癥,一個時常在悲劇性社會新聞中出現的詞語,盡管已經越來越多地為人們所知,但仍遠遠不夠。大家都知道梵高、海明威、三毛、張國榮等杰出人士都曾深受抑郁癥困擾,但你也許不知道——《中國國民心理健康發展報告(2019~2020)》的最新調查結果顯示,2020年我國青少年抑郁檢出率為24.6%,其中重度抑郁為7.4%,也就是說四個孩子中就可能有一個受到抑郁癥的折磨??梢哉f,抑郁癥已經成為生活中的一種“常見病”。 

  令人略感振奮的是,只要在專業的精神科醫生幫助下選擇合適的藥物、心理、物理等治療,70%的抑郁癥都可以治愈或者改善。 

  然而抑郁癥治療仍然面臨著難題。一是仍有約1/3的抑郁患者在經過2次以上的抗抑郁藥治療后沒有治療效果,這些患者即為難治性抑郁癥患者,相比一般的抑郁癥患者他們的自殺風險更高;二是傳統的抗抑郁藥需要持續用藥幾周以上才能起效,對于那些時刻深受自殺意念困擾的抑郁癥患者來說這顯然太慢了。難治性抑郁癥急需有效的新型抗抑郁藥物,尤其是能快速起效的抗抑郁藥。 

       很幸運,臨床研究上真的找到了這樣一種抗抑郁藥——氯胺酮(Ketamine)。 

打破數十年“僵局”,氯胺酮為何成為新星

       氯胺酮真的管用嗎??

  2000年,耶魯大學的一項臨床研究表明,給7個抑郁病人注射亞麻醉劑量的氯胺酮后,4小時后就可以顯著改善患者的負面情緒,并能持續數天1。后續研究證明,氯胺酮不僅對難治性抑郁癥有效,還可以顯著降低抑郁癥患者的自殺傾向。2019年,FDA批準了氯胺酮的S型對映體艾氯胺酮(esketamine,商品名:spravato)用于難治性抑郁癥的治療。氯胺酮快速且強效的抗抑郁作用給患者帶來了新的希望,特別是對于那些有自殺企圖的抑郁病人,它為其他物理或心理治療的起效爭取到了寶貴的緩沖時間。 

 

   

  氯胺酮的分子式及化學式  

  氯胺酮不同于傳統抗抑郁藥物靶向單胺能神經系統,它作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑2,可以直接作用于谷氨酸能神經系統,改善大腦內的突觸可塑性,恢復抑郁造成的神經連接損傷。這一發現引起了科學界的廣泛關注,因為從1950年代發現選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)可以抗抑郁以來,認為單胺類神經遞質不足導致抑郁的“單胺假說”漸漸成為主流3,后續絕大多數的抗抑郁新藥研發思路都是致力于提高突觸間隙單胺類神經遞質水平,然而這樣研發出的單胺類抗抑郁藥都受限于起效慢且對難治性抑郁病人無效,抗抑郁研究和新藥研發因此停滯了幾十年。 

  氯胺酮的橫空出世打破了“單胺假說”對抗抑郁機制解釋的壟斷。它提示我們,可能存在著一個由谷氨酸能神經系統介導的全新的抗抑郁機制等待發掘,將啟發新一代能快速起效的抗抑郁藥物研發。 

  是天使,也是惡魔,氯胺酮的一體兩面 

  俗話說“是藥三分毒”,氯胺酮也不例外。氯胺酮有一個更為人們所熟知的名字——“K粉”。對,就是那個令人墮入深淵的毒品“K粉”。 

  為了講清楚氯胺酮復雜的藥理作用,我們要從頭說起。 

  1962年,氯胺酮作為環己胺類麻醉劑苯環哌啶(PCP)的改良藥物被研發出來,它有PCP的優點,能快速誘導病人麻醉還能鎮靜止痛,卻沒有PCP那樣嚴重的副作用,如過度興奮和誘發精神分裂等4。病人接受氯胺酮麻醉后并不會像其他麻醉劑一樣失去意識,而是產生一種意識與身體感覺暫時分離的感覺。研究人員為描述這樣獨特的藥效創造了一個新的術語——“分離麻醉”。1970年,氯胺酮作為一種副作用更小的麻醉劑得到FDA的批準后迅速取代了PCP,并在越南戰爭中大顯身手,被廣泛運用于美國傷兵的手術麻醉。1985年,世界衛生組織將氯胺酮列為“必備藥物”,作為安全有效的麻醉劑使用至今。 

  一方面,越戰成就了氯胺酮的高光時刻。另一方面,隨著反對越戰的嬉皮士運動和他們的派對文化興起,氯胺酮的致幻作用使它迅速成為狂野派對的迷幻藥物而被濫用,并導致了嚴重的后果。過量吸食氯胺酮有致死風險,而且長期使用氯胺酮也會造成藥物依賴和不可逆的神經損傷。于是各國開始對氯胺酮進行嚴格管制。一個本可以治病救人的好藥就這樣走入它的黑暗時刻,作為毒品“K粉”被人們唾棄。 

 

  不恰當的氯胺酮使用會引起分離性幻覺及成癮等風險(圖片來自網絡) 

  用好這把“雙刃劍” 

  作為毒品的氯胺酮令人聞之變色,FDA卻鄭重地批準將其用于難治性抑郁癥的治療。究其原因,一方面新藥批準的一個重要考量原則在于藥物的利弊比,即一種藥物對病人的治療收益是否遠大于其副作用對病人造成的危害和風險。一般的抑郁患者當然可以首先使用沒有成癮風險的傳統抗抑郁藥,但是對于那30%無法用傳統抗抑郁藥治好的難治性抑郁癥患者,尤其是那些企圖自殺的抑郁患者,氯胺酮就是救命的藥;另一方面,就像我們在生活中常提及的“離開了劑量談療效就是耍流氓”,氯胺酮雖然有致幻等副作用,但在醫生指導下使用合理的治療劑量,其對人體健康危害性相對較小,且在數小時內就會消失。雖然氯胺酮作為毒品長期濫用有成癮風險,但其成癮性并沒有海洛因等毒品那么強,在醫生監督下作為麻醉劑或者抗抑郁藥偶爾使用,并不會使人立刻成癮。 

  當然,這把雙刃劍必須握在專業醫生手里。由于有被濫用的風險,目前病人只能在醫院里、在醫生的監督下使用氯胺酮,不能帶回家日常使用。每周都要去醫院才能用上藥,這對于需要長期用藥的抑郁病人,尤其是住在偏遠地區的抑郁病人來說確實不方便。 

 

  靶向谷氨酸系統研發新一代快速抗抑郁新藥是神經科學家們的使命和目標 

  長期以來,我國的精神類藥物研發水平相對較低,尚缺乏原始創新。研發無成癮風險且副作用更小、具有自主知識產權的快速抗抑郁新藥,是中國科學家們正在努力攻關的研究方向,也已被國家列為中國腦計劃關注的重點問題之一。我們期待著抗抑郁新藥領域盡快實現新的突破,讓有如暗黑深淵的抑郁得到治愈,讓抑郁者的生命煥發生機與生趣。 

       參考文獻:

  1.Berman, R. M. et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 47, 351-354, doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9 (2000). 

  2.Zhang, Y. et al. Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature 596, 301-305, doi:10.1038/s41586-021-03769-9 (2021). 

  3.Krystal, J. H., Abdallah, C. G., Sanacora, G., Charney, D. S. & Duman, R. S. Ketamine: A Paradigm Shift for Depression Research and Treatment. Neuron 101, 774-778, doi:10.1016/j.neuron.2019.02.005 (2019). 

  4.Javitt, D. C. & Zukin, S. R. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 148, 1301-1308, doi:10.1176/ajp.148.10.1301 (1991). 

       作者簡介 :

張友誼,中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心,博士研究生   

       指導老師 :

竺淑佳,博士,中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員,主要從事離子通道的結構、功能及神經藥理學研究。

       首發于微信公眾號“細胞世界”

  https://mp.weixin.qq.com/s/OBzKQ3qvX3pOci65BL-u8Q

 
附件下載: 
    亚洲日韩中文无码专区_亚洲日韩中文l第一精品_亚洲日韩中文aⅴ_亚洲日韩中看片无码电影
    <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>|