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楊侃 本科生去實驗室實習,究竟能獲得什么?

發布時間:2022-01-11

作者:中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心 楊侃 來源:科學大院

  現在,越來越多本科生利用假期去實驗室實習,參與科研項目。在這個過程中,他們能獲得什么?負責指導他們的研究人員又是怎么想的呢?

  讓我們來看看本文幾位主角的經歷。

   “你們對自閉癥的了解有多少?”這是楊侃第一次見到鐘卓雅和費博一時問他們的問題。他們后來承認,在進入楊侃所在的中科院腦智卓越創新中心仇子龍實驗室進行暑期實習之前,他們其實并不真正了解自閉癥。

  上海交大本科暑期實習生費博一和鐘卓雅

  鐘卓雅和費博一是上海交通大學致遠學院的在校大學生。和大多數人一樣,他們對于自閉癥的印象最初停留在:“不合群”;“交流有障礙”;“老是重復的做一樣的事”;“智力有障礙”等等。但那些自閉癥天才的故事傳說,反而讓他們對這一群體更加好奇——比如擁有超強記憶力和心算能力的“雨人”,再比如美劇《良醫》里面的天才醫生莫非。這些傳奇的影視人物讓更多的人知道自閉癥群體的存在。

  近年來,世界各國自閉癥確診率逐年升高,引發了社會各界的廣泛關注。隨著社會對自閉癥重視程度的提高,全世界各國針對自閉癥致病機理開展了廣泛的研究。其中,中科院腦智卓越創新中心仇子龍團隊算得上是國內參與自閉癥研究的領軍團隊之一。仇子龍研究員長期從事自閉癥的遺傳基礎研究,研究成果闡述了自閉癥的遺傳與分子機制(Developmental Cell,2014;Molecular Psychiatry,2017),并最早建立了自閉癥的非人靈長類動物模型(Nature,2016)。仇子龍同時熱心于各項自閉癥公益事業和自閉癥相關的科普宣傳,是國內公認的“關懷自閉癥兒童愛心大使”。每個暑假,都有不少像鐘卓雅和費博一一樣的本科生和高中生慕名前來學習。

  在仇子龍實驗室學習了一段時間后,鐘卓雅和費博一對自閉癥的了解深入了不少。現在他們知道,自閉癥是一種在嬰幼兒時期發病的神經發育性疾病,其核心癥狀為社交障礙和重復刻板行為?;加凶蚤]癥的兒童又被親切地稱為“星星的孩子”。雖然大部分“星星的孩子”同時伴隨智力發育遲滯的合并癥,但他們中的一部分智力發育正常,只有自閉癥的核心癥狀,這一類自閉癥兒童又被稱為“高功能自閉癥”。 

  楊侃從2017年進入仇子龍實驗室開展博后工作,并開始負責高功能自閉癥項目的研究。盡管最新版的精神疾病診斷手冊DSM-V中,高功能自閉癥不再作為一個官方類別出現,但是仇子龍一直認為研究高功能自閉癥始終具有重要的科研意義和社會價值:

  “高功能自閉癥兒童可能僅僅只是負責社交的腦區和神經環路出現了問題,其他腦區可能都是正常的。如果我們能夠把負責社交的腦區和神經環路研究清楚的話,高功能自閉癥不是有很大的希望成為第一類被干預和治療的自閉癥嗎?”仇子龍的這句話讓楊侃堅定了研究高功能自閉癥的信心。

  但是問題來了,大腦中存在這種主要負責社交的腦區嗎?什么樣的基因突變會導致高功能自閉癥呢? 

  在一項和上海交通大學附屬新華醫院李斐主任的合作項目中,仇子龍研究團隊完成了超過700例自閉癥核心家系的全外顯子組測序。項目進行到一半時,有一個自閉癥患兒引起了楊侃和仇子龍的注意。這位患兒只在一個名叫Senp1的基因上攜帶了新發突變,導致體內只有正常兒童一半劑量的SENP1蛋白產生。并且他的自閉癥嚴重程度很高,但奇怪的是,這位患兒的發育商值屬于同齡正常兒童的水平。在這之前,這種不會導致智力發育遲滯的自閉癥風險基因的功能還沒有被仔細研究過。

  Senp1基因表達Sentrin特異性肽酶1,這是一個包括人和小鼠在內的所有哺乳動物體內最重要的去SUMO化酶。當楊侃第一次和仇子龍提到這個基因時,仇子龍在兩秒中之內想到了下一步的合作伙伴:

  “沒記錯的話,上海交大基礎醫學院的程金科教授有Senp1的雜合小鼠。研究半倍劑量不足效應嘛,雜合小鼠就挺合適的!”仇子龍興奮地說道。

  后來,楊侃帶領著一幫暑期實習生,利用Senp1雜合小鼠開展了各種行為學實驗。他們確認了Senp1雜合小鼠主要表現出社交記憶障礙和重復刻板行為的表型,但是其他行為沒有明顯異常。換句話說,Senp1雜合小鼠和他們發現的那位患兒一樣,只具有自閉癥核心癥狀,不具有認知障礙等神經發育遲滯的合并癥——Senp1雜合小鼠難道不是一個研究高功能自閉癥的完美模型小鼠嗎!

  上海交大本科暑期實習生在腦智卓越創新中心學習分子克隆實驗

  在深入開展針對Senp1雜合小鼠的各項研究后,仇子龍研究團隊陸陸續續觀察到各種神經結構的差異。比如,Senp1雜合小鼠的大腦更寬大,皮層更厚,皮層中各種神經元指示物的表達異常。當楊侃問起鐘卓雅和費博一對于哪個現象最感到意外時,他們一致把票投給了“RSA腦區的發現”。楊侃承認:“如果讓我投票,‘RSA腦區的發現’也足以排進前三!”。RSA腦區叫壓后皮層,屬于后扣帶皮層的一部分。以前的研究表明,這個腦區主要負責將感覺信號整合,然后傳入更高級中樞。

  他們在做PV中間神經元全腦表達的免疫熒光染色實驗時就意外地發現,和正常野生型小鼠相比,Senp1雜合小鼠的整個大腦只有RSA腦區的PV中間神經元數量增加。并且巧就巧在,SENP1蛋白在Senp1雜合小鼠的RSA腦區下降的幅度超過其他任何一個腦區。這意味著,Senp1雜合小鼠的RSA腦區里有著異常的神經微環路連接,很有可能就是這個腦區的信息整合功能異常,導致Senp1雜合小鼠無法對正常的社交對象產生正確應答,從而引發了自閉癥核心癥狀。

  上海交大本科暑期實習生在腦智卓越創新中心光學平臺學習圖像分析

  后來,楊侃緊盯這一腦區,發現了不少重要現象。比如,Senp1雜合小鼠的RSA腦區中興奮性和抑制性突觸的數量是異常的;這個腦區中錐體神經元的形態結構發生了很大差異。最終,仇子龍團隊尋找到來自不同層面的證據證實了SENP1通過影響RSA腦區調控自閉癥核心癥狀的新功能。并且,仇子龍團隊通過在Senp1雜合小鼠的RSA腦區回補SENP1蛋白或者下游蛋白的方式初步緩解了自閉癥核心癥狀(Cell Reports,2021)。

  暑假結束前,楊侃和兩位本科實習生再次聊起了自閉癥課題。

楊侃:現在你們對自閉癥了解有多少?

鐘卓雅  :我們查閱資料了解到,中國的自閉癥兒童超過1000萬,0-14歲兒童的數量超過200萬,且據保守估計,這個數字還在以每年接近20萬的速度遞增。我們在想,既然自閉癥患者有這么大一個群體,那為什么我們大多數人在生活中還是覺得身邊的自閉癥患者特別少呢?

楊侃:很好的問題。我也可以反問,這是不是代表,除去他們自身社交障礙使他們遠離人群這一因素,大眾對自閉癥患者的忽視,也使得他們更加難以融入社會?

費博一 :是的,師兄。在北京和上海這樣的大城市,我們能看到自閉癥兒童畫展的舉行,能看到自閉癥兒童的家長承認并幫助自己患有自閉癥的孩子;而在一些發展緩慢的城市,在農村,在山區,人們仍把自閉癥當成不能啟齒的心理疾病,不能正確關懷和照顧這些自閉癥兒童,使得他們與這個社會愈發格格不入。要怎樣才能真正改變這種局面呢?

楊侃:我希望我國有更多像仇老師一樣的科學家出現,既能聯合醫院開展自閉癥的基礎研究,又能通過媒體為自閉癥兒童向社會各界發聲?;蛟S只有科學家、醫院和媒體進一步共同努力才能改變這種局面吧。

  離開實驗室后,鐘卓雅和費博一給楊侃留下了一段話:

 “我們希望,師兄你能找到更多類似Senp1的高功能自閉癥基因,能把它們的遺傳基礎和神經機制研究清楚。這樣,高功能自閉癥不是就有更大的可能性被真正干預和治療了嗎?那將造福多少人呀!師兄,我們說的對不對呀?”

  看完這段話,楊侃突然覺得自己肩負了某種使命。雖然他十分清楚,要研究清楚自閉癥,哪怕僅僅只是高功能自閉癥的發病機理,可能十年甚至二十年都還不夠,而真正尋找到有效且安全的干預和治療方案呢?他自己心中目前也沒有清晰的答案。但是,楊侃心中一直抱有希望。他回復鐘卓雅和費博一:

 “我期待有更多像你們一樣的本科生通過仇老師實驗室、通過中科院腦智卓越中心的平臺了解自閉癥,我也期待有更多和我一樣的青年學者進入自閉癥的研究領域。我相信,一定會有那么一天,全社會的人會充分地了解自閉癥,而‘星星的孩子’們不再孤獨!”

 

作者信息:

  中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心 楊侃

  上海交通大學致遠學院 鐘卓雅

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